近日，杏吧王建光/金胜威教授研究团队在《自然·通讯》（Nature Communications）上发表了题为《Histone lactylation promotes rheumatoid arthritis progression by increasing NFATc2 expression and the production of anti-lactylated histone autoantibodies》的研究成果。

类风湿性关节炎 (rheumatoid arthritis，RA）是最常见的自身免疫性疾病，我国患病人数500万，15年致残率达61.3%，被称为不死的癌症。其典型的病理变化为自身抗体的产生和骨与软骨的破坏导致关节畸形甚至功能丧失，严重影响患者生活质量。近年来采用的传统DMARDs联合生物制剂的达标治疗（T2T）策略可以有效延缓大部分患者的疾病进程。然而，仍有近1/3的患者无法实现达标治疗，并伴随感染风险增加等副作用。亟需进一步明确RA的发病机制并寻找新的药物干预，实现达标治疗。

组蛋白乳酸化作为近年发现的新型蛋白质翻译后修饰，以乳酸为底物调控基因转录，已在肿瘤、炎症等疾病中展现关键作用。申请人前期发现RA病变部位滑膜成纤维细胞有氧糖酵解增强和浸润免疫细胞代谢重编程，共同导致RA患者关节微环境（关节液与滑膜组织）呈现典型的“高乳酸”代谢特征。且与RA疾病活动度密切相关。

本研究中，作者创新性揭示“乳酸- H3K9la -NFATc2”轴是RA发病新机制：证实 RA 患者组蛋白H3赖氨酸9乳酸化（H3K9la）水平显著升高，且由关节微环境中的乳酸通过乳酸转运体MCT1介导；H3K9la可直接结合靶基因NFATc2的启动子区域，促进其表达，进而增强成纤维样滑膜细胞迁移侵袭能力，并通过调控MMP9、IL-6等下游分子加剧软骨破坏与炎症；进一步发现RA患者血清中抗H3K9la自身抗体水平显著升高，且与疾病活动度评分（DAS28）正相关，且在现有诊断血清阴性RA患者中仍可检出，是RA潜在诊断标志物。

此外，本研究发现抑制乳酸生成（FX-11）、阻断乳酸摄取（AZD-3965）或敲低 NFATc2，均能有效减轻 RA 模型小鼠关节肿胀与软骨破坏，且上述抑制剂与传统抗风湿药甲氨蝶呤（MTX）联用，疗效优于单独用药。

本研究在“乳酸作为信号分子调控组蛋白修饰”的新发现，为揭示RA发生发展的分子机制提供了全新视角，也为寻找RA诊疗提供新靶点。